盘点全球通用CAR-T主要开发项目，国内该领域迎来发展新章程丨医麦新观察

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2020年12月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，临床阶段的生物技术公司Allogene Therapeutics和初创公司Overland Pharmaceuticals（瓴路药业）宣布将成立一家名为Allogene Overland Biopharm的新合资公司，该公司将专注于为大中华区、台湾、韩国和新加坡的癌症患者开发、生产和商业化Allogene CAR T (AlloCAR T™)疗法，主要包括靶向BCMA，CD70，FLT3和DLL3的四个特定AlloCAR T候选产品。

据悉，Allogene Overland Biopharm是同种异体细胞治疗领域的首创合作项目。Allogene总裁、首席执行官兼联合创始人、医学博士David Chang也表示：“我们很高兴成为第一家在中国成立合资企业的同种异体细胞治疗公司，致力于将现货型细胞治疗的潜在益处提供给中国和其他亚太地区患者。”

这将我们的关注点再次拉回到CAR-T治疗中一个备受关注的细分领域——同种异体（通用/现货型）CAR-T。

通用CAR-T是重点发展方向

目前已上市的三款CAR-T细胞产品以及待上市（已提交上市申请）的几款CAR-T疗法均为自体疗法。根据2020年5月26日，纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）的研究人员在Nature Reviews Drug Discovery上发表的统计数据，目前大部分在研细胞免疫疗法（667个）仍然属于自体疗法。

但是，自体策略成本高、等待时间长、T细胞质量参差不齐、治疗实体瘤效果不明显等局限性使得同种异体CAR-T策略的开发显得尤为必要。研发界也深刻认识到这一点，同样来自上述报告的统计数据中，与2019年相比，临床前和Ⅰ期临床开发阶段的同种异体疗法的涨幅最大，分别为73.8%和90.9%。

▲“同种异体”和“自体”或“细胞来源未公开”的细胞疗法的比较 

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

在全球通用CAR-T技术开发队伍中，已经涌现了一批代表企业。

• Cellectis：基于TALEN基因编辑技术开发同种异体CAR-T细胞，已有6款候选疗法获批临床（其中包括合作项目），其在研项目主要包括四个靶点，分别为CD19、CD123、CD22以及CS1。

• Allogene Therapeutics：Allogene拥有Cellectis技术的独家许可，并用于开发其AlloCAR-T™项目管线。

• CRISPR Therapeutics：基于CRISPR基因编辑技术开发CAR-T疗法。

• Sangamo Therapeutics与Mogrify合作：结合Mogrify专有的诱导多能干细胞（iPSC）和胚胎干细胞（ESC）以及Sangamo公司锌指蛋白（ZFP）基因编辑技术来开发同种异体的CAR-Treg细胞疗法。

• Precision BioSciences：专有的基因组编辑平台ARCUS，主要候选产品PBCAR0191（CD19 通用CAR-T）已经进入临床并被FDA授予快速通道指定，用于治疗晚期B-ALL。

• Celyad：开发非基因编辑的同种异体CAR-T细胞。手握两大通用CAR-T平台：非基因编辑的同种异体NKR-T平台和优化shRNA SMARTvector技术。

• IN8bio：致力于利用同种异体和基因修饰的γδ T细胞开发癌症新型免疫疗法。

• 罗氏：此前未公开介绍过其通用型CAR-T技术平台，而根据今年信达与罗氏达成的战略合作以及其在ASCO大会公开的一些细节，该通用技术或是一种不直接靶向肿瘤抗原的、模块化的CAR-T细胞，其嵌合的是抗P329G突变的IgG1-Fc，与含P329G突变改造的抗肿瘤抗体联用，CAR-T只有在含P329G突变抗体存在的情况下才会发挥作用。

国外在通用CAR-T领域起步较早，但在当前国内CAR-T细胞疗法蓬勃发展的背景下，也涌现出了为数不多的通用CAR-T玩家，例如亘喜生物、邦耀生物、北恒生物、茂行生物、隆耀生物等。

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安全性仍是未来关注焦点

目前，自体CAR-T技术已经相对成熟，但对于其面临局限和挑战，同种异体的CAR-T疗法被寄予了厚望，成为了当细胞疗法研究的一个热门方向，同时也是未来细胞治疗发展的重点方向。

但通用CAR-T细胞的制备技术相对复杂，技术壁垒也相对较高。另外，其安全性也一直是研发界关注的焦点，目前通用CAR-T最大的挑战还是在于要克服GVHD和受体对异基因T细胞的排斥反应，另外，在众多通用CAR-T细胞中应用的创新基因编辑技术的也还需要更多的研究和理论来支持。

目前，多家公司正在进行的临床试验中，都显示了同种异体的CAR-T其实具有可控制的安全性。例如，Allogene在今年ASCO上公布了其候选产品ALLO-501的早期试验数据，显示了具竞争优势的安全性和缓解率。

但是，该领域也多次出现造成病人死亡的安全性事故。今年7月6日，Cellectis公司开发的同种异体CAR-T候选产品UCARTCS1A在其针对复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床试验MELANI-01中：一名患者接受接受了2级剂量（DL2）（据报道为300万个细胞/kg）的UCARTCS1A治疗后，经历了等级未公开的CRS并在第25天死于心脏骤停。

该试验也因此被FDA喊停。2017年该公司的另一款靶向CD123的通用CAR-T产品UCRAT123也同样发生了此类安全事件。

探索的脚步并未停止，安全性上敲响的警钟会让业内以更专业、更谨慎、更科学的态度来对待未来的研发工作。我们依然期待这一极具潜力的治疗策略能早日造福更多患者。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/allogene-overland-form-joint-venture-to-advance-allogenic-car-t-cell-therapies-in-china/

2.https://www.biospace.com/article/releases/allogene-therapeutics-and-overland-pharmaceuticals-form-joint-venture-in-greater-china-to-develop-and-commercialize-allocar-t-cell-therapies/

3.Nature Reviews Drug Discovery

4文中各公司官网

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